Кетамин

Фармакология

Применение

В медицинских учреждениях, кетамин обычно вводится внутривенно или внутримышечно.
Кетамин можно начинать принимать перорально, или же сначала — при помощи подкожной инфузии, а после купирования боли – перорально. Биодоступность гидрохлорида кетамина при пероральном приеме составляет около 20%

• Пероральный кетамин легко расщепляется желчными кислотами, таким образом, имеет низкую биодоступность (около 20%). Часто для борьбы с этой проблемой используются сосательные таблетки или «жевательный мармелад» для сублингвального или буккального поглощения.
• Некоторые специалисты прекращают введение подкожных инфузий после первой дозы перорального кетамина. Другие постепенно уменьшают дозу инфузии по мере увеличения пероральной дозы.

Механизм действия

Кетамин действует преимущественно в качестве антагониста рецептора NMDA, что объясняет большую часть его эффектов. Однако, полная фармакология кетамина является более сложной, и известно, что препарат может непосредственно взаимодействовать со множеством других участков в различной степени. Известные действия кетамина включают в себя:

• Неконкурентный антагонист рецептора NMDA (NMDAR)
• Отрицательный аллостерический модулятор рецептора nACh
• Слабый агонист μ-опиоидных и каппа-опиоидных рецепторов (от 10 до 20 раз меньшее сродство по отношению к NMDA рецептору, соответственно), и очень слабый агонист б-опиоидных рецепторов
• Агонист рецептора D2
• Слабый антагонист рецептора mACh (от 10 до 20 раз меньше сродства к NMDA рецептору)
• Ингибитор обратного захвата серотонина, допамина, норэпинефрина
• Потенциалзависимый натриевый канал и блокатор кальциевых каналов L-типа и блокатор HCN1 катионного канала
• Ингибитор синтазы оксида азота
• Агонист σ -рецептора 1 и 2 (сродство в мкм).

Кетамин, по-видимому, ингибирует NMDA-рецептор путем связывания на открытом канале и на аллостерическом участке. S (+) и R (-) стереоизомеры связываются с различным сродством: Ki = 3200 и 1100 нм, соответственно.
Значимость этих дополнительных механизмов в терапевтических эффектах кетамина плохо понимается, из-за его относительно сложного фармакологического профиля.

Химия

Синтез

2-хлорбензонитрил реагирует с циклопентилмагнийбромидом реактива Гриньяра с образованием (2-хлорфенил) (циклопентил) метанона. Затем его бромируют с использованием брома с образованием соответствующего бромкетона, который затем реагирует с метиламином в водном растворе с образованием метилиминопроизводного, 1- (2-хлор-N-метилбензимидоил) циклопентанола , с гидролизом третичного атома брома. Этот конечный промежуточный продукт затем нагревают в декалине или другом подходящем высококипящем растворителе, в результате чего происходит перегруппировка с расширением цикла с образованием кетамина.

Приготовление кетамина.

Состав

(S) -кетамин

(R) -кетамин

По химической структуре кетамин является производным арилциклогексиламина . Кетамин — хиральное соединение. Более активный энантиомер, эскетамин ( S- кетамин), также доступен для медицинского применения под торговой маркой Ketanest S, в то время как менее активный энантиомер, аркетамин ( R -кетамин), никогда не продавался в качестве энантиочистого препарата для клинического использования.

Оптическое вращение данного энантиомера кетамина может варьировать между ее солями и свободным основанием формой. Форма свободного основания ( S ) ‑ кетамина проявляет правовращение и поэтому обозначается ( S ) — (+) — кетамином. Однако его гидрохлоридная соль проявляет левовращение и, таким образом, обозначается ( S ) — (-) — гидрохлоридом кетамина.

Обнаружение

Кетамин может быть определен количественно в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств при задержании за рулем или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации кетамина в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 0,5–5,0 мг / л у лиц, получающих лекарство терапевтически (во время общей анестезии), 1-2 мг / л у лиц, арестованных за нарушение правил вождения, и 3–20 мг / л у пострадавших. острой смертельной передозировки. Моча часто является предпочтительным образцом для рутинного мониторинга употребления наркотиков. Наличие норкетамина, фармакологически активного метаболита, полезно для подтверждения приема кетамина.

Применение у наркозависимых

В странах СНГ легальным путем достать кетамин почти невозможно, поэтому частота злоупотребления за последние годы снизилась. Психоделические эффекты кратковременны, часто сопровождаются большим количеством негативных явлений («бэд-трип»). Кетамин периодически используют как диссоциативный наркотик, но потенциал развития чистой зависимости слабый.

Физические симптомы

Продолжительность действия зависит от пути введения, величины дозы и состояния здоровья. Рекреационный прием кетамина вызывает такие физические изменения:

• быстрое купирование любой боли;
• потеря координации движений;
• онемение кожи, конечностей;
• возможно повышение артериального давления, частоты пульса;
• нечленораздельная речь, лишенная смысла;
• дезориентация;
• тошнота, рвота;
• избыточное выделение слюны;
• ригидность мышц и/или повышение непроизвольной активности;
• болезненность в месте инъекции;
• неконтролируемые движения глазных яблок – нистагм;
• аллергические реакции – крапивница, анафилактический шок;
• человек ведет себя неадекватно, не осознавая происходящего;
• тонико-клонические судороги;
• недержание мочи;
• головокружение;
• двоение в глазах;
• повторное введение доз может приводить к противоположным физиологическим эффектами – резкое падение артериального давления, угнетение дыхания.

Рекреационная доза препарата мало отличается от анестезиологической. Небольшой просчет вызывает глубокую седацию или потерю сознания. Потребитель в диссоциативном состоянии не способен анализировать поступающие в головной мозг стимулы и правильно реагировать на них.

Когнитивные изменения

Влияние наркозного средства на ЦНС вариабельно, изменяется в зависимости от индивидуальных особенностей человека. Возможны такие психические эффекты:

• нарушение восприятия внешнего мира;
• искаженное сознание;
• спокойствие, безмятежность;
• субъективное переживание «духовного» опыта, ощущение особой связи с объектами;
• чувство «отделения», «отрыва» от происходящего;
• нереальные зрительные, слуховые образы;
• иллюзии;
• галлюцинации;
• неправильное восприятие времени;
• замешательство;
• бредовые идеи;
• панический страх, ужас;
• кошмарные сновидения;
• паранойя;
• обезличивание;
• беспокойство;
• амнезия – потеря памяти, выборочная или ретроградная.

Опьянение происходит как бы во сне, остро ощущается нереальность происходящего. Хотя чаще всего потребитель в принципе не понимает, что с ним происходит и кто он. Сейчас кетамин редко вводят в качестве рекреационного средства из-за часто ужасающих переживаний. Негативный опыт бывает настолько пугающий, что желания повторить эпизод наркотизации не возникает.

Психическая зависимость при употреблении кетамина формируется очень быстро, иногда после нескольких инъекций. Но возможно и эпизодическое введение препарата в течение года и более без развития зависимости. Очень быстро при употреблении кетамина растет толерантность к нему, так как первоначальные дозы перестают оказывать желаемое действие и продолжительность эффекта сокращается. Рост толерантности характеризуется увеличением разовых доз и кратности введения препарата.

Тиганов А.С. (под. ред.) ‹‹Экзогенные психические расстройства››. Злоупотребление кетамином.

История появления вещества

Кетамин был синтезирован в 1962 году американским исследователем Келвином Стивенс. В 1965 году веществу присвоили статус «мощное наркотическое средство», но изучение на этом не остановилось.

В середине 70-х годов 21 века резко возрастает интерес к кетамину как наркотику. Во всем мире начинают употреблять вещество. Особый пик пришелся на период с 1987 по 2000 год. В США было официально зарегистрировано 12 случаев смерти от кетамина. Это стало причиной установления запрета на распространение вещества.

В Россию вещество пришло в 90-х годах прошлого столетия. Популярность кетамина резко выросла за счет отсутствия на легальном рынке других психоделиков. Но в скором времени вещество попало под запрет, что снизило его популярность и распространение среди российских граждан.

Эффекты кетамина в центральной нервной системе

Антагонизм NMDA рецептору отвечает за такие эффекты, как анестезия, амнезия, диссоциация и галлюциногенные эффекты, хотя активация каппа-опиоидных рецепторов и, возможно, сигма и mACh рецепторов может также способствовать его психотомиметическим свойствам. Ингибирование обратного захвата дофамина, скорее всего, лежит в основе эффектов эйфории, хотя дополнительная активация мю-опиоидных рецепторов не может быть исключена. Механизм действия для возможных антидепрессивных эффектов кетамина при более низких дозах еще не выяснен.
Антагонизм NMDAR приводит к эффекту аналгезии путем предотвращения центральной сенсибилизации в нейронах спинного рога; другими словами, действие кетамина вмешивается в передачу боли в спинном мозге. Ингибирование синтазы оксида азота уменьшает производство окиси азота – нейромедиатора, участвующего в восприятии боли, что способствует усилению обезболивающего эффекта. Действие кетамина в сигма и μ-опиоидных рецепторах является относительно слабым, и данные о том, что последние играют роль в его обезболивающем действии, являются смешанными.
Анальгетическое действие кетамина также связано с его взаимодействием со множеством других участков. В частности, кетамин блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы и натриевые каналы, смягчая гипералгезию; он изменяет холинергическую нейротрансмиссию, которая участвует в механизмах боли; и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, которые участвуют в нисходящих антиноцицептивных путях.

Немедицинское использование

Немедицинское использование кетамина берет начало на Западном побережье Соединенных Штатов в начале 1970-х годов. Раннее использование было зафиксировано в подпольной литературе, например, в серии комиксов The Fabulous Furry Freak Brothers. Кетамин использовался в психиатрических и других научных исследованиях в 1970-х, кульминацией которых стала публикация психонавта Джона Лилли под названием «The Scientist» 1978 года, и труда Марсии Мур и Говарда Аллтуниана «Journeys into the Bright World», в котором документально изображена необычная феноменология кетаминового опьянения. Распространенность немедицинского использования кетамина увеличивалась вплоть до конца века, особенно на рейв-вечеринках. Тем не менее, его использование в качестве «клубного наркотика» отличается от других клубных наркотиков (например, МДМА) в связи с его анестезирующими свойствами (например, невнятная речь, иммобилизация) в более высоких дозах. Кроме того, имеются сообщения об использовании кетамина в качестве «экстази». Использование кетамина в рамках «послеклубного опыта» также описано. Рост популярности кетамина в танцевальной культуре был наиболее заметен в Гонконге в конце 1990-х годов. Прежде чем стать федерально регулируемым веществом в Соединенных Штатах в 1999 году, кетамин был доступен в качестве фармацевтического препарата и в виде чистого порошка, продаваемого крупными партиями. В настоящее время, большая часть кетамина на черном рынке завозится из Китая и Индии.
Кроме таких эффектов, как спутанность сознания и амнезия, кетамин может использоваться в преступных целях при изнасиловании.

История

Медицинское использование

Кетамин был впервые синтезирован в 1962 году Кальвином Стивенсом, профессором химии из Университета Уэйна и консультантом компании Parke-Davis, проводящем исследования по поводу перестановок альфа-гидроксиимина. После многообещающих доклинических исследований на животных, в 1964 кетамин начали исследовать на заключенных. Эти исследования показали, что кетамин имеет короткую продолжительность действия и менее выраженную поведенческую токсичность, что делает его более благоприятным препаратом диссоциативной анестезии по сравнению с фенциклидином (PCP). После утверждения FDA в 1970 году, анестезия при помощи кетамина впервые стала применяться на американских солдатах во время войны во Вьетнаме.

Симптомы употребления

Вычислить барбитуратного наркомана легче всего в состоянии опьянения − по характерному внешнему виду, поведению и самочувствию:

• Состояние, похожее на алкогольное опьянение, но без признаков спиртного
• Зрачки нормального размера, но медленно сужаются на ярком свету
• Взгляд бегает и с трудом фокусируется на одном предмете
• Замедленные движения, речь и скорость реакции — или, наоборот, сильное двигательное возбуждение
• Повышенная сонливость
• Нарушение координации движений, шаткая походка
• Беспричинная отрешенная улыбка, приступы смеха
• Трудности с контролем эмоций

Насторожить могут и характерные симптомы систематического приема:

• Постоянная усталость, вялость
• Нарушения сна – чередование периодов повышенной сонливости и бессонницы
• Дрожание рук, жалобы на боль в мышцах
• Бледная кожа грязно-землистого оттенка, гнойные высыпания
• Раздражительность, вспыльчивость, приступы агрессии или плача
• Подавленность, отсутствие мотивации
• Снижение рабочей и учебной активности
• Отдаление от близких, тяга к уединению
• Частые визиты в аптеку, пустые упаковки и блистеры из-под таблеток, рецепты врачей
• Неопрятный внешний вид, несоблюдение личной гигиены

О препарате

Кетамин – мощный анальгетик, который обычно используют в качестве наркозного препарата. Отличается выраженным обезболивающим действием. Позволяет человеку поддерживать самостоятельное дыхание в ходе оперативных вмешательств, чтобы избежать подключения к аппарату ИВЛ (искусственной вентиляции легких).

В терапевтических дозах малотоксичен. Используется по таким показаниям:

• Кратковременные хирургические или диагностические манипуляции у взрослых, детей.
• Вводный наркоз, его поддержание.
• В составе комбинированного анестезиологического пособия.
• Обезболивание тяжелых больных при транспортировке.
• Болезненные манипуляции, особенно пациентов с обширными ожогами.
• Экстренные операции для пострадавших в очень тяжелом состоянии – травматический шок, массивная потеря крови.
• Неотложные хирургические вмешательства в полевых условиях.

Несколько реже препарат применяют для расширения бронхов при тяжелом обострении бронхиальной астмы или устранения судорог у людей с эпилептическим статусом. Проводятся исследования по использованию изомеров кетамина (эскетамина) в терапии резистентной депрессии. Основные формы выпуска: инъекционный раствор в ампулах, таблетки, порошок.

Опасность способов употребления

Существует несколько способов введения кетамина в рекреационных целях:

• Интраназальный – предполагает вдыхание наркотика через нос; способ наиболее популярный среди зависимых и считается наименее опасным (величина разовой дозы небольшая), эффект наступает через 5-10 минут и длится более часа. Длительное употребление кетамина этим способом ведет к гиперплазии слизистой носа и может закончиться онкологическим заболеванием.
• Парентеральное введение наркотика: возможно как внутримышечное, так и внутривенное введение. При внутримышечном введении наркотический эффект — наиболее яркий, он возникает через 1-2 минуты после инъекции и сопровождается острой болью в месте укола. При внутривенном использовании эффект возникает практически мгновенно. Инъекционные способы опасны инфицированием (ВИЧ, гепатиты, сепсис) и высоким риском передозировки.
• Пероральный способ: наркотический эффект — слабый, поэтому он редко используется.

Химия

Состав

По своей химической структуре, кетамин является производным арилцикологексиламина. Кетамин является хиральным соединением. Большинство фармацевтических препаратов кетамина являются рацемическими; однако, сообщается, что некоторые бренды имеют различия в энантиомерных пропорциях. Более активный энантиомер, эскетамин (S(+)-кетамин), также доступен для использования в медицинских целях под торговой маркой Ketanest S, в то время как менее активный энантиомер, аркетамин (R(-)-кетамин), никогда не продавался как энантиомерный препарат для клинического применения.

Как спасти человека в случае передозировки

В стремлении достигнуть желаемого эффекта наркоманы вынуждены постоянно увеличивать дозу наркотического вещества. Они порой не контролируют ситуацию и допускают передозировку, а это часто приводит к летальному исходу. При передозировке происходит полное отравление организма, что проявляется нарушением работы почек, печени и органов пищеварения, у человека затрудняется дыхание, нарушается работа сердца, вплоть до его остановки. Среди симптомов передозировки также можно выделить кислородное голодание мозга, конвульсии и впадение в кому.

Вывести из этого состояния человека самостоятельно сложно, поэтому при обнаружении подобных синдромов надо вызвать скорую помощь и принять меры первой помощи

В таком состоянии человека нельзя кормить, ему можно давать только воду, важно также успокоить его и уложить на ровную поверхность. Разговаривайте с ним, не давайте заснуть и потерять сознание

Не давайте никаких препаратов, в том числе обезболивающих средств, реакция на которые может быть непредсказуемой.

В случае остановки сердца надо сделать искусственное дыхание и непрямой массаж сердца. Больше никаких действий до приезда «неотложки» принимать не стоит. Даже после вывода пациента из критического состояния, не стоит думать, что проблема решиться сама собой. Лечить кетаминовую зависимость лучше, не дожидаясь необратимых последствий, а помочь в этом могут только наркологи, которые назначат эффективный курс лечения и проведут психологическую реабилитацию пациента.

Анализы на барбитураты

Наиболее доступны и популярны среди наркоманов препараты на основе фенобарбитала – в том числе Беллатаминал, Барбовал, Валокордин и Корвалол. Это барбитураты длительного действия с долгим периодом полураспада и выведения из организма:

• В крови – до 7 дней
• В моче – от 2 до 4 недель
• В волосах и ногтях – до 1-2 месяцев

Кроме того, барбитураты обладают накопительным эффектом. Чем дольше зависимый принимает наркотик, тем выше концентрация его метаболитов в биоматериале.

Благодаря долгому выведению барбитуратов для вычисления наркомана можно использовать аптечные экспресс-тесты. Подойдут как отдельные полоски, так и тесты-пластины для проверки на несколько видов наркотиков сразу – ведь барбитураты нередко сочетают в инъекциях с героином и другими опиатами.

Но у экспресс-тестов есть ряд минусов – они нередко дают ложноотрицательный результат, и их можно обмануть, подменив мочу или кровь. Они также не смогут показать концентрацию вещества и установить степень зависимости, и их нельзя использовать в суде.

Поэтому для большей надежности родственники зависимых обращаются в лаборатории наркологических клиник для проведения химико-токсикологического исследования (ХТИ). Сотрудники лаборатории могут выполнить проверку не только по моче, но и по крови, ногтям и волосам наркомана. Они также определят степень интоксикации и продолжительность зависимости.

Противопоказания и меры предосторожности

Кетамин запрещено применять при:

• Индивидуальной сверхчувствительности к составляющим препарата
• Расстройствах кровообращения в ГМ (вкл. имеющиеся в анамнезе)
• Артериальной гипертензии и любых состояниях, при которых опасно повышение АД
• Стенокардии и ИМ (вкл. в предшествующие 6 мес.), декомпенсированной форме недостаточности сердца
• Тяжелой почечной недостаточности
• Пре- и эклампсии, эпилепсии и любых состояниях, провоцирующих судороги
• Злоупотреблении алкоголем
• Беременности, ГВ
• У детей – эпилепсия, состояния или заболевания, провоцирующие судорожный синдром.

Препарат для наркоза должен применяться исключительно в стационарных условиях или работниками скорой помощи.

Поскольку Кетамин усиливает секрецию слизистых тканей, вызывает гиперсаливацию, то для ее предупреждения при подготовке пациента к анестезии применяют инъекции атропина либо йодида метоциния. Также рекомендуется вводить наркозное средство на низкой скорости. Во время кетаминового наркоза рекомендуются ингаляции кислородно-воздушной смесью (1:2).

Во избежание проблем с дыханием у пациента под наркозом, необходимо все время отслеживать состояние проходимости респираторных путей.

Необходимо проявлять осторожность при хирургических вмешательствах на глотке и гортани при одновременном вводе миорелаксантов. Для недопущения развития психомиметических эффектов во время премедикации рекомендуется использовать диазепам, дроперидол

Для недопущения развития психомиметических эффектов во время премедикации рекомендуется использовать диазепам, дроперидол.

Как и при других видах анестезии, применение кетамина должно проводиться при подготовленном реанимационном оборудовании, аппарате ИВЛ.

Препарат недопустимо вводить с высокой скоростью, так как резкое вливание провоцирует подавление дыхания вплоть до его остановки и стремительное повышение АД.

Фармакологическое действие

Что такое Кетамин? Это средство, которое при внутримышечном либо внутривенном вливании способно оказывать наркотизирующее (анестезирующее) и анальгезирующее воздействия. Фармакологическая группа – «Наркозные средства». Действующее вещество обладает непродолжительным эффектом, и в наркотических дозах позволяет сохранять адекватное самостоятельное дыхание. ЛС обладает диссоциативной общей анестезией, что объясняется угнетающим воздействием в отношении подкорковых образований таламуса и ассоциативной зоны.

Механизм действия Кетамина основан на избирательном подавлении нейрональной передачи в структуре коры головного мозга, как в таламусе, так и в ассоциативных зонах. В тоже время наблюдается стимуляция лимбической системы и гиппокампа. В результате развивается функциональное разобщение неспецифических связей в структуре таламуса и среднего мозга, блокируются поступающие ноцицептивные афферентные стимулы в высшие мозговые центры из спинного мозга, угнетается импульсная передача в продолговатый мозг (ретикулярную формацию). Считается, что обезболивающий и гипнотический эффекты Кетамина связаны с влиянием активного вещества на различные типы рецепторов. Эффекты медикамента не связаны с блокирование натриевых каналов в нервной системе и воздействием на ГАМК-рецепторы. Википедия содержит информацию по истории синтезирования Кетамина.

Антидепрессант с новым механизмом действия

Чаще всего применяют антидепрессанты, воздействующие на моноаминовые нейротрансмиттеры — серотонин, дофамин и норадреналин. Однако в 1950-х годах было обнаружено, что противомикробный препарат D-циклосерин, блокирующий NMDA-рецепторы к глутамату, облегчал подавленность настроения у больных туберкулезом. В конце 1990-х годов, при изучении роли глутамата в развитии психических заболеваний, ученые обнаружили, что кетамин вызывает быстрое улучшение настроения у больных депрессией.

В последующих исследованиях было показано, что кетамин улучшает настроение практически мгновенно и в течение суток эффект проявляется у 70 % больных депрессией (в то время как для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) эффект проявлялся лишь у 30 % больных через 8 недель). Также кетамин снижал частоту мыслей о самоубийстве (что не наблюдалось в случае других препаратов), а его эффект сохранялся в течение недель или месяцев.

По мнению отдельных специалистов, кетамин работает настолько хорошо, что улучшить его почти невозможно. Порядка 300 клиник в США назначают этот препарат больным депрессией. Однако и кетамин не идеален — согласно рекомендациям для врачей от 2017 года, этот препарат следует использовать только в стационаре из-за возможности злоупотребления. Также кетамин крайне опасен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.