Анальгезирующие (ненаркотические) средства

Действующие вещества, относящиеся к фармакологической группе Прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства

Ниже приведён список действующих веществ, относящихся к фармакологической группе Прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (коды АТХ и перечень торговых названий, связанных с этой группой).

• Действующие вещества
• Аконита джунгарского трава
• Алтея лекарственного корни

  Коды АТХ: R05CA05, R05CA

• Алюминиево-калиевые квасцы
• Аминодигидрофталазиндион натрия

  Коды АТХ: M01, L03, G02

• Аммония глицирризинат

  Код АТХ: R07AX

• Ауранофин

  Код АТХ: M01CB03

• Ауротиоглюкоза

  Код АТХ: M01CB04

• Ауротиопрол

  Код АТХ: M01CB05

• Ацетиламинонитропропоксибензол

  Код АТХ: R02AA

• Бендазак

  Коды АТХ: S01BC07, M02AA11

• Бензидамин

  Коды АТХ: M01AX07, G02CC03, A01AD02, M02AA05

• Бенорилат

  Код АТХ: N02BA10

• Бромфенак

  Код АТХ: S01BC11

• Буцилламин

  Код АТХ: M01CC02

• Гликозаминогликан полисульфат

  Код АТХ: M01AX12

• Гриб берёзовый

  Код АТХ: A01AB11

• Диацереин

  Код АТХ: M01AX21

• Дуба кора

  Код АТХ: R02AA20

• Зиконотид

  Код АТХ: N02BG08

• Зукапсаицин

  Код АТХ: M02AB02

• Идроциламид

  Код АТХ: M02AX05

• Каланхоэ побегов сок

  Код АТХ: D03A

• Каланхоэ препарат

  Код АТХ: D03A

• Календулы лекарственной цветки

  Код АТХ: V03AX

• Календулы лекарственной цветков экстракт

  Код АТХ: V03AX

• Кальция бензамидосалицилат
• Крапивы листья

  Код АТХ: B02BX

• Лапчатки прямостоячей корневища

  Код АТХ: V03AX

• Лопуха корни

  Код АТХ: V03AX

• Льна семена

  Коды АТХ: A03AX, A06AC05

• Мабупрофен
• Мать-и-мачехи листья

  Код АТХ: R05CA

• Метоксифлуран

  Код АТХ: N02BG09

• Можжевельника плоды
• Морнифлумат

  Код АТХ: M01AX22

• Набуметон

  Код АТХ: M01AX01

• Натрия ауротиосульфат

  Код АТХ: M01CB02

• Нафталанская нефть

  Код АТХ: D08AX

• Нефопам

  Код АТХ: N02BG06

• Нимесулид

  Коды АТХ: M02AA26, M01AX17

• Нифеназон

  Коды АТХ: N02BB05, M02AA24

• Нифлумовая кислота

  Коды АТХ: M01AX02, M02AA17

• Ноготков цветки

  Код АТХ: V03AX

• Озокерит
• Оксацепрол

  Коды АТХ: D11AX09, M01AX24

• Ольхи соплодия
• Орготеин

  Код АТХ: M01AX14

• Пикетопрофен

  Код АТХ: M02AA28

• Пихты масло

  Код АТХ: D11AX

• Пихты сибирской масло

  Код АТХ: D11AX

• Пихты сибирской терпены

  Код АТХ: D06BX

• Пихты сибирской экстракт

  Код АТХ: A02BX

• Подорожника большого листьев экстракт

  Код АТХ: V03A

• Подорожника большого листья

  Код АТХ: R05CA

• Полмакоксиб

  Код АТХ: M01AX06

• Проквазон

  Код АТХ: M01AX13

• Ромашки аптечной цветки

  Код АТХ: A01AB

• Ромашки аптечной цветков экстракт
• Суксибузон

  Код АТХ: M02AA22

• Сушеницы топяной трава

  Код АТХ: V03A

• Танин
• Тенидап

  Код АТХ: M01AX23

• Тимьяна ползучего трава

  Код АТХ: R05CA

• Фелбинак

  Код АТХ: M02AA08

• Фепразон

  Коды АТХ: M02AA16, M01AX18

• Флупиртин

  Код АТХ: N02BG07

• Хондроитина сульфат

  Код АТХ: M01AX25

• Чистотела большого трава

  Код АТХ: A01AB11

• Шалфея лекарственного листьев экстракт

  Код АТХ: D08AX

• Шалфея лекарственного листья

  Код АТХ: D06BX

• Экстракт коры дуба

Описание

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства).

Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС, но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.

По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:

— агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

— частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;

— агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);

— антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).

При отравлении или передозировке наркотическими анальгетиками используют антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон).

Механизм действия морфина

Морфин – агонист мю-опиоидных рецепторов, активизирующий различные
внутриклеточные биохимические процессы. Опиат влияет на организм следующим
образом:

• снижает возбудимость болевых рецепторов;
• подавляет работу нервной системы;
• угнетает условные рефлексы;
• повышает тонус гладкой мускулатуры;
• подавляет выработку соляной кислоты в пищеварительном тракте;
• напрягает сфинктеры желудочно-кишечного тракта, выделительной системы и
  желчевыводящих путей;
• повышает температуру тела до критических отметок, иногда приводит к ее
  беспричинным скачкам;
• повышает синтез антидиуретического гормона, а также эндорфина,
  норадреналина;
• угнетает работу дыхательного центра;
• подавляет кашлевой рефлекс.

Психические признаки

При употреблении морфина первыми формируются психические симптомы влияния
наркотика на организм, выраженность которых по мере роста стажа наркомании
усиливается, среди них:

• поведенческие и эмоциональные расстройства – неправильная реакция на
  окружение, плач или смех без причины, резкая смена настроения,
  раздражительность, агрессия, возможны проявления насилия;
• зрительные и слуховые галлюцинации;
• бредовые мысли, идеи;
• отрыв от реальности;
• речевые нарушения – ухудшение артикуляции, речь становится отрывистой,
  невнятной;
• ухудшение мышления, памяти, внимания;
• депрессия.

Физические признаки

По мере угнетения нервной системы к психическим симптомам присоединяются
физические признаки наркомании:

• сужение зрачков;
• скачки артериального давления;
• снижение или резкий подъем температуры тела;
• слабость;
• озноб;
• сонливость или бессонница;
• насморк;
• частые головные боли;
• нарушение координации движений;
• тремор, судороги;
• непроизвольное мочеиспускание;
• запор;
• мышечные и суставные боли;
• ухудшение аппетита, истощение, анорексия.

Хроническое злоупотребление и зависимость

— Что тебя может вернуть к жизни? Может быть, эта твоя Амнерис — жена? 

— О нет. Успокойся. Спасибо морфию, он меня избавил от нее. Вместо нее — морфий. 

Михаил Булгаков, «Морфий»

Почему же опиоиды вызывают привыкание? И как так получилось, что булгаковский врач, который знал о последствиях приема опиоидов, не сумел отказаться от применения морфина и был вынужден постоянно увеличивать дозу препарата?

Вдобавок к изменению работы мезолимбической системы, связанной с дофаминовым «поощрением» (VTA + NAc), мозг запоминает обстоятельства и среду, при которых это поощрение было получено. Такие условные ассоциации часто и приводят к тяге к подобным веществам, несмотря на мешающие обстоятельства.

Однако повторный прием наркотиков связан с прямолинейным использованием системы поощрения лишь на ранних стадиях. По мере усугубления состояния у человека появляется зависимость, которая сопровождается необходимостью принимать все более и более высокие дозы и восприимчивостью к симптомам отмены. 

Хроническое воздействие морфина структурно меняет головной мозг. Длительная стимуляция μ-опиоидных рецепторов морфином приводит к их адаптивным изменениям, поскольку системы контроля «защищают» рецепторы от гиперстимуляции и «тушат» сигнал.

В таких случаях говорят, что развивается десенсибилизация (то есть сниженная способность реагировать). После чего для достижения того же фармакологического эффекта, что и раньше, потребителю оказывается нужно большее количество вещества. 

Стоит отметить, что часто термины «толерантность» и «десенсибилизация» врачами употребляются как синонимы. Однако сейчас ученые стараются их разделить, настаивая, что десенсибилизация опиоидных рецепторов считается основным, но не единственным механизмом возникновения толерантности к морфину, возникающей в результате многочисленных нейроадаптивных изменений. 

…Шорохов пугаюсь, люди мне ненавистны во время воздержания. Я их боюсь. Во время эйфории я их всех люблю, но предпочитаю одиночество… Избегаю оперировать в те дни, когда у меня начинается неудержимая рвота с икотой. Внешний вид: худ, бледен восковой бледностью.

Михаил Булгаков, «Морфий»

Опиоидную зависимость определяют как длительное заболевание, которое характеризуется навязчивым стремлением к употреблению опиоидных лекарств, даже если они больше не требуются с медицинской точки зрения. 

Причина того, что человек становится зависим от опиоидов, многофакторна: играют роль и внешние факторы, и, по-видимому, генетическая предрасположенность. 

Физическая сторона зависимости связана с формированием нейроадаптивных изменений в центральной нервной системе на молекулярном и клеточном уровнях. При отказе от морфина в мезокортиколимбической системе, которая уже привыкла к стимуляции извне, падает концентрация дофамина. Также, по-видимому, меняется концентрация и других нейромедиаторов: норадреналина, глутамата, серотонина, орексина и кортизола. 

Среди симптомов отмены морфина (их еще называют абстинентными) — чихание, насморк, кашель, боль в животе, диарея, анорексия, беспокойство. На бумаге они звучат не настолько страшно, насколько мучительно протекают в реальности для больного.

…Книга у меня перед глазами, и в ней написано по поводу воздержания от морфия: «…большое беспокойство, тревожное, тоскливое состояние, раздражительность, ослабление памяти, иногда галлюцинации и небольшая степень затемнения сознания…» «Тоскливое состояние»!..
Не «тоскливое состояние», а смерть медленная овладевает морфинистом, лишь только вы на час или два лишите его морфия. Воздух не сытный, его глотать нельзя… в теле нет клеточки, которая бы не жаждала… Чего? Этого нельзя ни определить, ни объяснить. Словом, человека нет. Он выключен. Движется, тоскует, страдает труп. Он ничего не хочет, ни о чем не мыслит, кроме морфия. Морфия!
 

Михаил Булгаков, «Морфий

На этой стадии болезни необходимость принимать опиоиды уже связана не столько с тем, чтобы получить от них удовольствие, сколько со стремлением избежать абстинентных симптомов. Зависимость от морфина не дает герою Булгакова ни бросить, ни остаться верным решению вылечиться от морфинизма у доктора, к которому обратился: в первый раз герой просто сбегает из больницы, во второй и вовсе решает туда не ехать.

Ноцицептор — это[править]

барорецептор, расположенный в кровеносных сосудах; разновидность механорецепторов. Воспринимает изменения кровяного давления и реагируют на его уровень

терморецептор, воспринимающий температурные сигналы окружающей среды. Являются составной частью системы терморегуляции, обеспечивающей поддержание температурного гомеостаза у теплокровных

болевой рецептор, воспринимающий действие повреждающих агентов, с возбуждения которого начинается болевой импульс

хеморецептор, воспринимающий воздействия химических раздражителей и преобразующий их в нервные сигналы

механорецептор, реагирующий на механическое давление или иные механические воздействия: как действующие извне (тактильные рецепторы), так и возникающие во внутренних органах

От кого зависит результат

«Биомолекула» уже не раз писала про замечательные GPCR: «Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств» .

Рисунок 4. Возникновение побочных эффектов связано с присоединением к активированному и фосфорилированному опиоидному μ-рецептору β-аррестина. Схема отображает концепцию первой гипотезы реализации этой зависимости, которая подробно изложена в .

К семейству белков аррестинов относятся четыре белка. Аррестины 1 и 4 экспрессируются в палочках и колбочках сетчатки соответственно. Аррестины 2 и 3 (известные так же, как β-аррестины 1 и 2) представлены во всех тканях. Они управляют активностью рецепторов, сопряженных с G-белками, на трех уровнях:

• сайленсинга — отделения рецептора от его G-белка;
• интернализации — удаления рецептора с цитоплазматической мембраны, повторного возвращения на мембрану и/или деградации;
• проведения сигнала — активации или ингибирования внутриклеточных сигнальных путей независимо от G-белков.

Начало детализированного изучения опиоидов можно отсчитывать от вышеизложенного открытия Сертюрнера в 1804 году. Многое с тех пор прояснилось, но конкретный молекулярный механизм возникновения побочных эффектов до сих пор обсуждается. Одно признается всеми учеными без исключения: возникнет или нет отрицательный эффект в виде угнетения дыхания, снижения перистальтики в желудочно-кишечном тракте, физической и психической зависимости и других эффектов зависит от β-аррестина. Существуют три основные гипотезы реализации этой зависимости . Возникали они постепенно, но заменить и исключить друг друга не смогли. Поэтому постараемся разобраться во всех трех предположениях. Хочется подчеркнуть, что гипотезы и не призваны исключить друг друга. Возможно, все механизмы имеют место, ведь в человеческом организме сложноустроенные процессы встречаются повсеместно.

Аналоги

У морфина есть множество синтетических и натуральных аналогов. Одни из них применяются в медицине для снижения последствий болевого шока или при сильных болях у онкологических больных, а другие – используются с целью получения наркотического опьянения.

«Уличные» наркотики

У нарколилеров можно приобрести различные натуральные и синтетические опиоиды. Есть несколько наиболее популярных у наркоманов.

Героин

Был синтезирован из морфина в конце 19 века. Парадоксально, но диацетилморфин, который стал известен, как героин, сначала создавался, как средство для лечения морфинизма. Но, как выяснилось, препарат способен вызывать более длительное, чем у морфина, наркотическое опьянение и наркотическую зависимость.

Побочные эффекты от приема героина:

• бред с развитием галлюцинаций;
• тошнота и рвота;
• угнетение дыхания, а у некоторых лиц с легочными заболеваниями – приступ удушья;
• головокружения.

Героин негативно влияет на вегетативную нервную систему. Если вещество употребляется долго, то замедляется обмен веществ, появляются запоры, затруднено мочеиспускание.

Метадон

Еще один случай, когда лекарство стало наркотиком. Изначально метадон применялся для лечения героиновой наркомании. Метадоновые программы до сих пор используются в некоторых странах для облегчения синдрома отмены героина и морфина. Но метадон, даже в таблетках, вызывает длительное (до 48-72 часов) наркотическое опьянение. Это стало причиной появления метадоновой наркомании. Но помимо эйфории, любителям метадона приходится испытывать и неприятные ощущения. Препарат не очень хорошо переносится и часто вызывает побочные эффекты:

• общую слабость;
• рвоту и тошноту;
• повышенное потоотделение;
• головокружение.

По сравнению с морфином и героином, метадон сильнее угнетает дыхательный центр. Даже при соблюдении дозировки наркотика, у метадонового наркомана повышен риск смерти от остановки дыхания.

Шира (ханка, жмых)

Дешевый опий-сырец из которого наркоманы изготавливают внутривенный наркотик. Ханку проваривают с добавлением антигридов и доступных аптечных лекарств. Дополнительные примеси усиливают действие опия и получается мощный наркотик.

Употребляющие «ширу» чаще других наркоманов страдают от передозировки, ведь при самостоятельном изготовлении раствора практически невозможно точно рассчитать дозу. Кроме того, дополнительные примеси сильнее разрушают психическое и физическое здоровье.

Медицинские аналоги морфина

Препараты на основе морфина под строгим контролем применяются в медицине. Их использование оправдано при выраженном болевом синдроме, а также для купирования болевого шока при различных состояниях.

Синтетический аналог морфина. Наркотическое действие слабое, но хорошо помогает при купировании сильных болей. При внутривенном введении анальгезирующий, седативный и легкий наркотический эффект наступает спустя 10-20 минут и сохраняется на протяжении 3-4 часов.

В отличие от других природных и синтетических опиатов, промедол не угнетает работу дыхательного центра и почти не вызывает рвоту (нет раздражения блуждающего нерва).

Случаи промедоловой наркомании не зафиксированы. Но иногда наркодилеры предлагают промедол, как «легкий» наркотик для снятия напряжения. При частом употреблении препарата постепенно развивается зависимость от опиоидов. Человек, для получения психического и физического комфорта, нередко переходит на более сильные средства: морфин, героин.

Фентанил

Синтетический опиоид, который по своему наркотическому влиянию на психику и обезволивающему действию превосходит морфин и метадон. При внутривенном введении препарата отмечается спутанность сознания, угнетается дыхание, нарушается работа сердца.

Омнопон

Опиоидный анальгетик с выраженным спазмолитическим и обезболивающим влиянием. При введении внутрь вызывает приятное наркотическое опьянение. По сравнению с морфином реже вызывает побочные реакции, при длительном применении возникает привыкание. Злоупотребление препаратом разрушает мозг, негативно влияет на работу внутренних органов. В первую очередь страдает сердце и дыхательная система.

Эффекты ненаркотических анальгетиков[править]

обезболивают, понижают температуру тела, повышают свертывание крови, снижают активность воспаления
обезболивают, понижают температуру тела, понижают свертывание крови, снижают артериальное давление
обезболивают, понижают температуру тела, повышают свертывание крови, снижают активность воспаления
обезболивают, понижают температуру тела, понижают свертывание крови, уменьшают отеки
обезболивают, понижают температуру тела, повышают свертывание крови, обладают противоязвенным эффектом

Определение боли

боль — неприятные ощущения в ответ на повреждающее воздействие, зависящие от силы этого воздействия и не зависящий от иных факторов (психологических, социальных)

боль — это объективное ощущение, возникающее при воздействии повреждающих факторов

боль — это психофизиологические переживания, которые формируются в коре головного мозга в ответ на действие повреждающих факторов. Боль – это субъективное ощущение

боль — это активность, возникающая в ноцицепторах в ответ на повреждающий стимул

боль — это ощущения, возникающие в результате возбуждения нейронов в задних рогах спинного мозга

Алкалоиды–производные фенантренизохинолина и их синтетические аналоги.

Родоначальником этой группы, а также родоначальником всех наркотических анальгетиков является морфин,
алкалоид, содержащийся в млечном соке мака снотворного (Papaver somniferum).
Высушенный млечный сок из незрелых плодов мака снотворного называется опиумом
(опием). Опий содержит около 25 алкалоидов (20–25% общей массы) в солях с
молочной, меконовой (b-окси-l-пирон-a,a’-дикарбоновой),
серной и другими кислотами. Основные алкалоиды опия — морфин, кодеин,
папаверин, наркотин, тебаин либо сами применяются в качестве лекарственных
средств, либо служат источниками получения их полусинтетических аналогов. Кроме
алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смолы, воски, жиры, пигменты и
другие вещества. Разделение смеси алкалоидов опия представляет собой сложный и
трудоемкий процесс. В России широко применяют метод Каневской–Клячкиной,
отличающийся простотой и позволяющий произвести разделение с неплохим выходом и
более-менее высокой степенью чистоты.

Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина и морфинана. Свойствами
наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что
связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4
положении объемными радикалами.

В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные
источники обеспечивают покрытие потребности в морфине, т.к. синтез весьма
трудоемкий и выход морфина незначителен.

В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в молекуле морфинана его производные оказывают различные
фармакологические эффекты. Безусловно, все основные эффекты наркотических
анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них
становятся преобладающими.

В таблице 1 приведена взаимосвязь химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры
производных морфинана. Морфин и этилморфин применяют в медицине в виде
гидрохлоридов, а кодеин — в виде основания и фосфата. Все препараты
представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются,
теряя кристаллизационную воду.

Таблица 1. Алкалоиды группы морфинана и их производные.

Последствия употребления морфина

Неконтролируемое применение наркотика не может привести ни к чему хорошему. Такой человек в большей степени подвергается различным заболеваниям легких или сердца, гепатиту, снижению иммунитета, развитию энцелофатии, вызывающей гибель клеток головного мозга. Ломка может начаться через 10-12 часов после последнего приема препарата. Абстинентный синдром обычно продолжается до 2 недель.

Страшна психологическая зависимость от морфина. Даже если отсутствует физическая потребность в употреблении вещества, наркоманы все равно не могут справиться с повседневной деятельностью и думают о препарате.

Морфин угнетает передачу импульсов боли к ЦНС. Наркоман не может правильно оценить уровень боли

Когда он испытывает эйфорию, кажется, что настроение улучшилось, будущее становится радужным, неважно, что в настоящем все плохо. Из-за эйфории возникают психическая и физическая зависимости